022-27730991
1.介绍
为了更好地预测制剂的体内性质，生物药剂学分类系统的出现重新评估了药典中测定溶出度的介质。当前的体外溶出条件并非旨在模拟胃肠道的生理环境，尤其是介质的组成和离子强度。因此，药典中的溶出方法并不一定能够保证从体外数据预测体内的性质。简单的溶出介质对于质量控制是有价值的，并且足以预测高溶解性药物的性质，这在很大程度上是豁免BE的基础，但对于难容性药物是不可能的。
对更具预测性的体外溶出方法的需求推动了生物相关的溶出介质的发展，并尝试模拟体内胃肠道的条件。与目前使用的标准溶出方法相比，已经提出了几种生物相关的介质，这些介质可以提高体内外相关性（IVIVC）。
药物从片剂中的溶出速率是由药物本身的物理化学性质和片剂的崩解共同决定的。因此有必要单独研究片剂的崩解，来研究生物相关的溶出介质对整个溶出过程中崩解的影响。崩解经常用于初始筛选制剂的处方开发，对生物相关介质影响的研究可能是临床上更相关的检测方法。
Lowenthal进行了多项研究，研究了在不同条件下、不同处方的片剂崩解的结果，结果显示片剂在水、稀盐酸、模拟胃液和模拟肠液或碳酸氢钠溶液中的崩解时间几乎没有差异。用X射线研究片剂在体内的崩解，胃中的搅拌程度很低，因此在体外崩解时间在30-40分钟的片剂在体内崩解时间大于2h，而缺乏体内相关性。有关崩解的研究尝试评估片剂的体内崩解过程，而不是建立更多生物相关的崩解试验和IVIVC。Abrahamsson等发现，与简单的缓冲液相比，在模拟餐后胃液的介质中片剂崩解延迟。该延迟似乎是由于在片剂表面沉淀形成的膜所致。Galia等人发现药物在牛奶中溶出较慢，这是由于片剂崩解延迟引起的。
目前崩解试验用水或0.1N盐酸溶液作为实验介质，因此从组成和剪切力来看，可能确定生理相关性。由于大多数片剂在胃内崩解，该研究的目的是评价之前文献中提出的两种片剂在模拟胃液中的崩解时间（快速崩解和缓慢崩解），以研究复杂的溶出介质对崩解的影响。使用聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）作为模型表面，通过确定表面张力和接触角来评估介质的润湿特性。各种介质的粘度和渗透率也分别为了评估获得的物理数据与片剂在生物相关介质中的崩解时间之间是否存在相关性而进行研究。该研究旨在进行临床研究之前建立影响片剂崩解的相关理化参数。
2. 材料和方法
2.1材料
MCC（PH102）、乳糖、羟基乙酸淀粉钠、硬脂酸镁；乳酸、胃蛋白酶A、氯化钠、柠檬酸钠、月桂基硫酸钠、苹果酸钠和TritonX-100(聚乙二醇辛基苯基醚) 、全脂牛奶（含3.5%的脂肪）。
2.2压片
快速崩解型片剂组成（35%的MCC、61%乳糖、3%的硬质酸镁和1%羟基乙酸淀粉钠），崩解性差的片剂（95%的MCC、5%的硬脂酸镁）。片径1.27cm，片重0.5g，压力3000kg。
2.3介质的配制
根据USP23，用SGF 和不用蛋白酶配制模拟胃液。根据Ruby等人的配制方法配置了另一种人工胃液（AGF）。通过控制盐酸用量调节pH为1.2、2.0和3.0。Dressman等人的模拟胃液通过添加Triton X-100（SGF+0.1%T）或十二烷基硫酸钠（SGF+SLS）制备样品，表1-3总结了上述介质的组成。
2.4测定表面张力
通过WilhelmyPlate法测定表面张力，介质温度25±0.1℃。
2.5接触角
使用座滴法在理想表面（PMMA）和片剂表面测定接触角。把装有量角器目镜装在显微镜上测定。将液滴放在固体表面后立即进行，每次测定两份，重复测量10次。在测定之前，所有溶液用0.45μm的滤器过滤。
2.6测定粘度
使用校准的U型管粘度计测定介质粘度（37℃温度恒温水浴）。每个样品至少测定3次，直到读数在0.5S以内。计算平均流动时间和标准偏差。
2.7渗透率
Wan和Heng在1987年发表的文章《Technique ofmeasuring rapid water penetration rate into tablets》中描述了测定方法。用20次独立测定的平均值表示结果。
2.8崩解时间
使用Erweka崩解仪测定崩解时间。介质温度37±0.5℃；800ml。平行测定三次，每次6片。
3. 结果
3.1表面张力、粘度和接触角
表4列出了所有介质的表面张力和粘度的平均值。唯一表现出不同的粘度值的介质是全脂牛奶。表面张力值反映了表面活性剂的添加量。含有胃蛋白酶和牛奶的介质显示出较低的表面张力。
表5列出了所有生物相关介质在三个不同表面上的平均接触角。介质在PMMA和片剂表面上的接触角大致相似。例外的是与含表面活性剂的介质形成的接触角较小，而与全脂牛奶形成的接触角较大。
3.2渗透率研究
随着时间的延长，片剂能够快速有效地崩解。对于快速崩解的片剂，大多数介质的渗透率相似，但蒸馏水和全脂牛奶分别具有最快和最慢的渗透时间。对于崩解较慢型的片剂，在所有介质中的渗透速率均不相同，全脂牛奶的渗透速率最低。
3.3崩解时间
表6列出了在生物相关介质中测定的片剂平均崩解时间。除了全脂牛奶外，快速崩解型片剂在其他介质中崩解时间均未发现明显差异，快速崩解性片剂大多数介质中的平均崩解时间约为34S。快速崩解型片剂在全脂牛奶中的崩解时间是其他介质中崩解时间的4倍（P<0.05）。
在测定崩解较慢的片剂的崩解时间时，在各介质中的崩解时间具有显著差异。崩解较慢的片剂在pH1.2、2.0和3.5的AGF中的崩解时间是在蒸馏水中崩解时间的2倍（P<0.05）。崩解较慢的片剂在SGFsp、SGF（USP23）和0.1N盐酸中崩解时间增加了3倍（P<0.05），而在全脂牛奶中的崩解时间比蒸馏水中崩解时间长约4倍（P<0.05）。
对于Dressman等人使用的模拟胃液，0.1%Triton X-100也具有显著差异（P<0.05），与含月桂基硫酸钠的介质相比，崩解时间延长了约1倍。
4. 讨论
对于快速崩解型片剂，除了全脂牛奶外（在全脂牛奶中的崩解时间最长），改变介质组成引起表面张力和粘度不同，但对崩解时间几乎无影响。对于崩解较慢型片剂，崩解时间在一段时间范围内，具体时间取决于所用的介质。
片剂崩解的第一步是液体渗透。对于片剂，其孔结构和毛细管束已经用Washburn方程进行了结果分析。Washburn方程如下：
其中v是时间t内渗透的液体量，γ是表面张力，θ是接触角，η是粘度，r是毛细管半径。
由于正在崩解的片剂，其孔结构是变化的，因此该方程不适用于当前的研究。因此，以常规的方式绘制结果v2/t与时间的关系图不会形成直线。然而，方程中所述的物理因素，即粘度、表面张力和接触角，将影响液体渗透到片剂中。对于快速崩解的片剂，用全脂牛奶测定崩解时间的结果与其余介质中的崩解时间显著不同。该介质具有高粘度，低表面张力并且与片剂的接触角相对较高，渗透率低，因此崩解时间长。
对于崩解性差的片剂，液体渗透到片剂中的渗透性与测得的崩解之间具有良好的相关性。因此，SGF（USP23）和0.1M HCl的渗透速度比蒸馏水和SGF+SLS慢，并且崩解时间更长。全脂牛奶在这些片剂中的渗透速率最慢，并且在这种介质中片剂的崩解时间最长。
不同生物相关的介质的物理性质不同，影响液体渗透到片剂中，因此在这些介质中的崩解时间不同。但对于快速崩解的片剂没有实际意义。对于不能快速崩解的片剂，在不同介质中表现出的崩解时间，可能对溶出起重要作用。该研究未研究其他因素对崩解的作用。崩解剂的溶胀和它们与溶出介质的相互作用不同。
5. 结论
从本研究中可以明显看出，溶出介质的组成的变化会显著影响片剂的崩解时间。建议用于溶出度试的生物相关介质的粘度、接触角和表面张力均不同，并且这些因素通过液体渗透率的变化影响片剂的崩解。在不同溶出介质中的溶出曲线不同可能是由于片剂在各溶出介质中的崩解时间不同引起的。
产品中心
资讯中心
关于我们
联系我们
关注公众号